Abstract 4043: Design of a novel MGMT inhibitor targeted to EGFR overexpressing tumor cells: a new approach to selectively potentiate temozolomide in refractory tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Temozolomide (TMZ) is an oral alkylating agent commonly used as a first-line chemotherapeutic agent for the treatment of high-grade gliomas and melanoma. Alkylation of the O6-position of guanine in DNA is mainly responsible for the antitumor effect of TMZ. The primary mechanism of chemoresistance to TMZ has been shown to be the overexpression of the DNA repair enzyme O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) that specifically removes the methyl lesions from the O6-position of guanine. While O6-benzylguanine (O6-BG), a potent inhibitor of MGMT, was shown to sensitize tumor cells to TMZ in vitro and in vivo, the O6-BG+TMZ combination failed in clinical trial due to acute hematologic toxicity. To circumvent this problem, we wish to target O6-BG to the epidermal growth factor receptor (EGFR), a receptor that is not generally expressed in the hematological cells but overexpressed in many solid tumors. We have now successfully designed and synthesized one such molecule termed MR30 and showed that: 1) MR30 is capable of blocking EGFR and depleting MGMT levels in whole cells; 2) MR30 is a unique molecule capable of inducing stronger growth inhibition than the 2-drug combination involving clinical EGFR and MGMT inhibitors in a panel of melanoma, lung, prostate and ovarian cancer cell lines; 3) MR30 in vitro potentiated the effect of TMZ on MGMT positive cell lines; 4) its kinase inhibitory profiling over 25 different kinases demonstrated selectivity for EGFR, HER2 and EGFR mutant forms; 5) an isogenic model showed more than 70-fold selectivity towards EGFR expressing cells in growth inhibitory assay; 6) MR30 showed good cell penetration with distribution in the perinuclear region. The results in toto suggest that MR30 has the potential to be developed as a tumor selective potentiator of TMZ. Citation Format: Martin Rupp, Bertrand J. Jean-Claude. Design of a novel MGMT inhibitor targeted to EGFR overexpressing tumor cells: a new approach to selectively potentiate temozolomide in refractory tumors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 4043. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-4043
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».