CXCR4 is required for progression of T cell acute lymphoblastic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Of the most common childhood cancer, acute lymphoblastic leukemia (ALL), 15% of cases are caused by transformation of T cell progenitors (T-ALL). While survival rates have vastly improved for newly diagnosed T-ALL, substantial challenges remain in the treatment of relapsed disease and in the minimization of side-effects from central nervous system prophylaxis. Hence, the search for more effective, less toxic treatments continues. Homing receptors play multiple roles in cancer progression, yet little is known about the trafficking of T-ALL. Upon profiling homing receptor expression, we found high levels of the chemokine receptor CXCR4 on the surface of mouse and primary human T-ALL cells. Furthermore, T-ALL cells localized in close proximity to CXCL12-producing stromal cells in mouse femoral bone marrow. Deletion of Cxcl12 in vascular endothelial cells limited leukemia progression, suggesting a vascular niche for T-ALL. In parallel, we found CXCR4 expression to be essential for T-ALL maintenance and progression. Deletion of Cxcr4 in mouse T-ALL after disease onset led to disease remission and prolonged survival, and CXCR4 antagonism using the small molecule inhibitor AMD3465 suppressed human disease in a patient-derived xenograft model. Loss of CXCR4 signaling in T-ALL cells reduced Myc abundance, which was previously reported to regulate leukemia-initiating cell activity. In line with this, CXCR4-deficient T-ALL cells failed to establish disease when adoptively transferred into secondary hosts. Together, our findings highlight an important contribution of microenvironment in regulating T-ALL pathogenesis, and suggest targeting CXCL12:CXCR4 signaling as a powerful new strategy for treating this aggressive disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».