Participação da sinalização purinérgica na hipertensão arterial induzida por L-NAME

A hipertensão arterial é responsável por mais de 7 milhões de mortes prematuras em todo o mundo. Esta patologia é influenciada por diferentes sistemas pressores e depressores e a sua elevação resulta da perda do equílibrio entre estes fatores. A sinalização purinérgica tem sido apontada como um importante regulador da (pato)fisiologia cardiovascular. Na vasculatura, o ATP, o ADP e a adenosina podem influenciar as respostas vasomotoras, a ativação plaquetária e a função cardíaca, entre outros. No rim, estão associados à modulação da reatividade vascular e ao processo de retroalimentação tubuloglomerular. Os nucleotídeos exercem seus efeitos através dos receptores purinérgicos P2, subdivididos em P2X e P2Y, e a adenosina atua via ativação de quatro subtipos de receptores P1. As ectonucleotidases, atuando sob a forma de uma cascata enzimática, regulam a degradação dos nucleotídeos e a formação dos nucleosídeos. No presente trabalho, avaliamos a influência da hipertensão arterial induzida pela inibição crônica da produção de óxido nítrico sobre o sistema purinérgico vascular e renal de ratos. No primeiro capítulo, demonstramos que as hidrólises de ATP, ADP e AMP foram diminuídas em soro e plaquetas de ratos tratados com L-NAME (30 mg/Kg/dia por 14 dias). Entretanto, a medida dos níveis de purinas indicou uma diminuição nas concentrações de ADP, AMP e hipoxantina circulantes. O segundo capítulo mostrou que as hidrólises de ATP, ADP, AMP e 5’TMP foram aumentadas em membrana renal de ratos tratados com L-NAME, e estiveram acompanhadas por uma elevação significativa na expressão gênica das enzimas NTPDase2, NTPDase3 e NPP3. Os dados preliminares do capítulo III mostram que a hidrólise dos nucleotídeos em soro e sinaptossoma cardíaco de ratos fêmeas permaneceu inalterada nos animais tratados com LNAME (30 ou 50 mg/Kg/dia por 14 dias), sinalizando um possível dimorfismo sexual na resposta à hipertensão no que se refere à sinalização purinérgica. Os dados descritos em anexo no capítulo IV, os quais foram obtidos durante um estágio no exterior, descrevem a participação diferencial da NTPDase1 no controle do vasorelaxamento dependente dos receptores P2Y1 e P2Y2 em aortas de camundongos. O receptor P2Y1 foi facilmente desensibilizado em camundongos deficientes para a enzima, enquanto que o receptor P2Y2 mostrou-se menos suscetível à desensibilização. Finalmente, descrevemos a padronização de uma metodologia para a avaliação da participação dos purinoceptores endoteliais na vasodilatação dependente do conteúdo de plaquetas ativadas. Em conjunto, os dados desta Tese apontam que alguns parâmetros da sinalização purinérgica são alterados pelo modelo de hipertensão arterial induzida por L-NAME. Portanto, concluímos que esta sinalização pode representar mais um fator associado a ser considerado em uma terapia anti-hipertensiva e estudos adicionais são necessários para ratificar a utilização das terapias purinérgicas no contexto da hipertensão arterial.

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