Abstract 5397: Characterizing the genomic landscape of bladder cancer with circulating tumor DNA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Targeted agents are emerging as promising treatment options for patients with metastatic bladder cancer (BCa). However, since the genomic landscape of BCa is highly heterogeneous, future clinical trial success will likely depend upon tumor molecular stratification and therefore require a practical method for somatic genome analysis. Circulating cell-free tumor DNA (ctDNA) collected from peripheral blood has been established in several major solid malignancies as a minimally-invasive tool to profile the tumor genome but is under-explored in BCa. Goal: Our aim was to identify the spectrum of clinically-informative genomic alterations detectable in plasma cell-free DNA (cfDNA) collected from patients with BCa. Patient cohort and methodology: We recruited 45 patients with BCa, 14 with localized disease and 31 with metastatic disease, and collected whole blood samples for isolation of cfDNA. Isolation of plasma cfDNA was performed using the QIAAmp Circulating Nucleic Acid Kit, while germline control DNA was extracted from buffy coat using the DNEasy Kit (Qiagen). A custom targeted next-generation sequencing (NGS) strategy was employed to detect BCa- specific somatic alterations in ctDNA; samples underwent deep (>500X) targeted DNA sequencing using the NimbleGen SeqCap EZ Choice system and Illumina technology. Our custom panel included key tumor suppressors (e.g. TP53, RB1, CDKN2A), cell cycle drivers (e.g. CCND1, CCNE1), DNA repair genes (e.g. ATM, BAP1, ERCC2), PI3K pathway genes (e.g. PIK3CA, PTEN, AKT1), and other oncogenes (e.g. RAS/RAF, EGFR, ERBB2, PPARG, FGFR3). Results: The majority of patients with metastatic BCa (18/31 patients, 24/43 samples) had robust evidence of somatic alterations and therefore ctDNA. Our findings were consistent with the known landscape of BCa, including mutations in TP53 and ARID1A (and other chromatin modifiers), hotspot activating mutations in PIK3CA, as well as typical copy number changes such as focal amplifications of ERBB2, KRAS, and CCNE1. In addition, we identified complex gene rearrangements including in one case an activating FGFR3 gene fusion. Some samples had evidence of very high mutation rates, indicative of somatic ‘hypermutation’. Interestingly, in contrast to the metastatic setting, 85% of patients with localized BCa had no evidence of ctDNA, despite elevated cfDNA yields in some patients. Conclusion: The majority of metastatic BCa patients have high levels of ctDNA suitable for standard targeted sequencing approaches, while patients with localized muscle-invasive tumors appear not to harbor ctDNA at fractions greater than 1-2%. The robust detection of so-called ‘actionable’ copy number alterations, mutations and rearrangements in ctDNA provides an unparalleled opportunity for practical molecular stratification of patients in clinical trials of novel targeted agents. Citation Format: Gillian R. Vandekerkhove, Tilman Todenhöfer, Matti Annala, Werner J. Struss, Kevin Beja, Amanda Wong, Scott North, Bernie Eigl, Peter Black, Alexander W. Wyatt. Characterizing the genomic landscape of bladder cancer with circulating tumor DNA [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 5397. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-5397
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».