Abstract 5239: Probing the cancer epigenome: empowering target validation by open innovation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Low reproducibility of published target validation studies as well as the frequent failure of genetic knock-down effects to phenocopy those of small molecule inhibitors have been recognized as road blocks for cancer drug discovery. Academic and industrial institutions have started to address these issues by providing access to high quality small molecular probes for novel targets of interest. Here we discuss probe discovery challenges and quality criteria based on the generation of three novel inhibitors for epigenetic targets. ATAD2 (ATPase family AAA-domain containing protein 2) is an epigenetic regulator that binds to chromatin through its bromodomain (BD). ATAD2 has been proposed to act as a co-factor for oncogenic transcription factors such as ERα and Myc. A more thorough validation of ATAD2 as a therapeutic target has been hampered by the lack of appropriate ATAD2 inhibitors. Here we disclose a structurally unprecedented series of ATAD2 BD inhibitors identified from a DNA-encoded library screen. Optimization delivered BAY-850, a highly potent and exceptionally selective ATAD2 BD inhibitor, which fully recapitulates effects seen by genetic mutagenesis studies in a cellular assay. The three BD and PHD-finger (BRPF) family members are found in histone acetyltransferase complexes. Whereas bromodomain inhibitors with dual activity against BRPF1 and 2 have been described before, we now disclose BAY-299, the first nanomolar inhibitor of the BRPF2 BD with high selectivity against its paralogs. Isoform selectivity was confirmed in cellular protein-protein interaction assays and rationalized based on X-Ray structures. BAY-598, a highly selective, cellularly active and orally bioavailable inhibitor of the protein lysine methyl transferase SMYD2, had been disclosed previously (Stresemann et al., AACR 2015). Development of BAY-598 allowed the identification of new methylation targets of SMYD2 as well as a proposed role of SMYD2 in pancreatic cancer. These results support further development of small molecule inhibitors as research tools to probe the functional role of novel epigenetic targets and underscore the power of open innovation for advancing our understanding of cancer target biology. Citation Format: Ingo V. Hartung, Cheryl Arrowsmith, Volker Badock, Naomi Barak, Markus Berger, Peter J. Brown, Clara D. Christ, Erik Eggert, Ursula Egner, Oleg Fedorov, Amaury E. Fernandez-Montalvan, Matyas Gorjanacz, Andrea Haegebarth, Bernard Haendler, Roman C. Hillig, Simon H. Holton, Kilian V. Huber, Seong J. Koo, Antonius ter Laak, Susanne Mueller, Anke Mueller-Fahrnow, Cora Scholten, Stephan Siegel, Timo Stellfeld, Detlef Stoeckigt, Carlo Stresemann, Masoud Vedadi, Joerg Weiske, Hilmar Weinmann. Probing the cancer epigenome: empowering target validation by open innovation [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 5239. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-5239
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».