Kininase 1 As a Preclinical Therapeutic Target for Kinin B1 Receptor in Insulin Resistance
Notice bibliographique
Résumé
Kinin B1 receptor (B1R) contributes to insulin resistance, an early event in type 2 diabetes, through the upregulation and activation of the inducible form of nitric oxide synthase (iNOS), pro-inflammatory cytokines and the oxidative stress. This study addresses the hypothesis that inhibition of kininase 1 (carboxypeptidase M, CPM), the key enzyme involved in the biosynthesis of B1R agonists, could exert the same beneficial effects to B1R antagonism in insulin resistance. Male Sprague-Dawley rats were made insulin resistant with a drinking solution containing 10% D-glucose for a period of 9 weeks. Control rats received tap water. During the last week, kininase 1 was blocked with Mergetpa (1 mg kg-1 twice daily, s.c.) and the impact was determined on insulin resistance (HOMA index), metabolic hormone levels, oxidative stress and the expression of several markers of inflammation by western blot and qRT-PCR. Glucose-fed rats displayed hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperleptinemia, insulin resistance, hypertension, positive body weight gain, and enhanced expression of B1R, CPM, iNOS and IL-1β in renal cortex, aorta and liver. Markers of oxidative stress (superoxide anion and nitrotyrosine expression) were also enhanced in aorta and renal cortex. Mergetpa reversed and normalized most of those alterations, but failed to affect leptin levels and hypertension. Pharmacological blockade of kininase 1 (CPM) exerted similar beneficial effects to a 1-week treatment with a B1R antagonist (SSR240612) or an iNOS inhibitor (1400W). These data reinforce the detrimental role of B1R in insulin resistance and recommend CPM as a new therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».