Abstract 1242: Ornithine decarboxylase as a therapeutic target in endometrial cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Endometrial cancer is the 4th most common cancer and the 6th deadliest cancer in US women. The American Cancer Society estimates there will be 60,050 new endometrial cancers in 2016, an increase of more than 10% from the previous year highlighting the need for more effective treatments and prevention. Ornithine Decarboxylase (ODC) a key enzyme in polyamine synthesis is often overexpressed in cancers and contributes to cell proliferation and tumor growth. Therefore, ODC and the polyamine pathway are considered rational targets for cancer treatment or prevention. We noted ubiquitous expression of ODC1 in our previously published endometrial cancer gene array data and confirmed this in the cancer genome atlas (TCGA), finding expression in all four molecular sub-types with highest expression in copy number high cancers which have the worst clinical outcomes. Therefore, we explored the association of ODC1 gene expression with clinical outcomes of overall survival (OS) and recurrence in the TCGA cohort and noted that elevated ODC1 was significantly related to OS (Wald test p=0.001) and recurrence (p=0.01). Importantly, we confirmed these observations using QRT-PCR in a validation cohort of 60 endometrial cancers and found that endometrial cancers with elevated ODC1 had significantly shorter recurrence-free intervals (p=5.59x10-5) and elevated hazard ratio=3.72. Similar to TCGA data we also noted a strong trend to worse OS ( p=0.00014) with elevated hazard ratio 3.81. Numerous studies including clinical trials have examined the chemopreventive and anti-tumor effects of difluoromethylornithine (DFMO), a specific inhibitor of ODC. We found that DFMO treatment significantly reduced cell proliferation, cell viability, and colony formation in human cell line models derived from undifferentiated, endometrioid, serous, MMT and clear cell endometrial cancers. In contrast, immortalized uterine endometrial epithelial cells (EM E6/E7 TERT1) were less sensitive to DFMO. To confirm the significant effects of DFMO in vitro we performed an in vivo study with human endometrial cancer (ACI-98) tumor-bearing athymic nude mice. Xenografted mice were either treated with 2% (w/v) DFMO supplied in drinking water or water only (n=10/group). DFMO significantly reduced the tumor burden in mice compared to controls (p=0.0023). ODC-regulated polyamines (putrescine [Put] and spermidine [Spd]) known activators of cell proliferation were strongly decreased in response to DFMO, in both tumor tissue ([Put] (p=0.0006), [Spd] (p<0.0001)) and blood plasma ([Put] (p<0.0001), [Spd] (p=0.0049)) of treated mice. Results of these studies indicate that some endometrial cancers appear particularly sensitive to DFMO. Our findings indicate that the polyamine pathway in endometrial cancers in general and specifically those most clinically relevant endometrial cancers could be targeted for effective treatment, chemoprevention or chemoprevention of recurrence. Citation Format: Hong Im Kim, Chad R. Schultz, Andrea L. Buras, Elizabeth Friedman, Alyssa M. Fedorko, Leigh G. Seamon, Gadisetti Chandramouli, André S. Bachmann, John I. Risinger. Ornithine decarboxylase as a therapeutic target in endometrial cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1242. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-1242
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».