Abstract 1314: Trans-ethnic HLA fine-mapping of the MHC region identified several independent variants influencing susceptibility to lung cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Genetic variants within the major histocompatibility complex (MHC) are associated with lung cancer. However, debate persists about the identity of the true causal variants, in part due to the broad linkage disequilibrium (LD) characteristic of the MHC and to the complexity and cost of complete HLA genotyping. Here, we assessed the role of the MHC in modulating lung cancer risk in Asians and Europeans using a broad set of HLA variants to detect the main alleles and the presence of independent effects elsewhere in this genomic region. Material and methods: Association between the HLA variants and risk of lung cancer was examined in two collections of samples of different ethnicity (18,686 cases / 15,190 controls and 2,324 cases / 1,646 controls of European and Asian ancestry, respectively). Using existing genome-wide SNP data from the lung cancer OncoArray study, we imputed and tested classical alleles and amino acid polymorphisms in HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DPA1 and HLA-DPB1, as well as 7,258 SNPs across the MHC. All the analyses were performed assuming an additive genetic model adjusted for sex and principal components as covariates. The study-wide significant threshold was p=6.03 x 10-6. Results: Conditional, haplotype and stratified analyses identified two independent HLA allele effects associated with lung cancer squamous cell carcinoma in Europeans. One is HLA-DQB1*06 that showed a significant protective effect (OR=0.85, 95%CI 0.80-0.90, p=3.05 x10-8). The other effect is attributed to the long ancestral 8.1 haplotype (OR=1.30, 95%CI 1.18-1.42, p=4.78 x10-8), which contains class I and class II HLA alleles (A*0101 - B*0801 - C*0701 - DRB1*0301 - DQB1*0201 - DQA1*0501). In addition, single-amino-acid polymorphisms in HLA-B (at positions 9, 156, 163 and 178) and HLA-DRB1 (at positions 26, 71 and 74) located in peptide-binding grooves, suggest these proteins as possible functional contributors within the haplotype. In Asians, we observed two independent HLA allele effects associated with lung adenocarcinoma : HLA-DQB1*0401 (OR=1.67, 95% CI 1.35-2.05, p=1.59 x10-6), and HLA-DRB1*0701(OR=1.62, 95% CI 1.31-2.01, p=5.48 x10-6) as well as an intronic SNP in HLA-A (rs2256919) (OR=0.75, 95% CI 0.67-0.83, p=1.75 x10-7). Conclusions: We established an association between HLA haplotype 8.1 and squamous lung cancer risk in Europeans. In contrast, in Asians we observed associations only with class II HLA alleles and risk of lung adenocarcinoma. We did not observed shared HLA alleles effects between populations. This ethnic heterogeneity in classical HLA allelic associations with lung cancer may be explained by allele frequency differences between populations and also different exposures that interact with HLA. Furthermore, our study illustrates the value of high-resolution imputation for fine-mapping causal variants in the MHC. Citation Format: Aida Ferreiro-Iglesias, Corina Lesseur, James McKay, Rayjean J. Hung, Christopher I. Amos, Paul Brennan, on behalf of OncoArray consortium. Trans-ethnic HLA fine-mapping of the MHC region identified several independent variants influencing susceptibility to lung cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1314. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-1314
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».