A PP2A‐mediated feedback mechanism controls Ca <sup>2+</sup> ‐dependent NO synthesis under physiological oxygen
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Intracellular O 2 is a key regulator of NO signaling, yet most in vitro studies are conducted in atmospheric O 2 levels, hyperoxic with respect to the physiologic milieu. We investigated NO signaling in endothelial cells cultured in physiologic (5%) O 2 and stimulated with histamine or shear stress. Culture of cells in 5% O 2 (>5 d) decreased histamine‐but not shear stress–stimulated endothelial (e)NOS activity. Unlike cells adapted to a hypoxic environment (1% O 2 ), those cultured in 5% O 2 still mobilized sufficient Ca 2+ to activate AMPK. Enhanced expression and membrane targeting of PP2A‐C was observed in 5% O 2 , resulting in greater interaction with eNOS in response to histamine. Moreover, increased dephosphorylation of eNOS in 5% O 2 was Ca 2+ ‐sensitive and reversed by okadaic acid or PP2A‐C siRNA. The present findings establish that Ca 2+ mobilization stimulates both NO synthesis and PP2A‐mediated eNOS dephosphorylation, thus constituting a novel negative feedback mechanism regulating eNOS activity not present in response to shear stress. This, coupled with enhanced NO bioavailability, underpins differences in NO signaling induced by inflammatory and physiologic stimuli that are apparent only in physiologic O 2 levels. Furthermore, an explicit delineation between physiologic normoxia and genuine hypoxia is defined here, with implications for our understanding of pathophysiological hypoxia.—Keeley, T. P., Siow, R. C. M., Jacob, R., Mann, G. E. A PP2A‐mediated feedback mechanism controls Ca 2 +‐dependent NO synthesis under physiological oxygen. FASEB J. 31, 5172–5183 (2017). www.fasebj.org
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».