Abstract 1576: UGT2B17 promotes castration-resistant prostate cancer progression through enhancing ligand-independent AR signaling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Castration resistant prostate cancer (CRPC) is characterized by a shift of androgen receptor (AR) signaling from ligand-dependent to ligand-independent. Defining mechanisms that control AR signaling transformation is important to develop therapies for disease control. UDP-glucuronosyltransferase 2B17 (UGT2B17) is a key enzyme that maintains androgen homeostasis by catabolizing AR agonists into inactive forms. Although enhanced UGT2B17 expression by antiandrogens was reported in androgen-independent prostate cancers, its role in regulating AR signaling transformation and CRPC progression remain unknown. Method and Results: We first evaluated the UGT2B17 protein expression levels by immunohistochemistry (IHC) on Vancouver Prostate Centre tissue microarrays. We show that higher UGT2B17 protein expression in prostate tumors is associated with higher Gleason score, metastasis and CRPC progression. The expression and activity of UGT2B17 are also higher in androgen-independent compared to androgen-dependent cell lines. Interestingly, enzalutamide-resistant MR49F cells expresses low UGT2B17 mRNA but strong protein expression, suggesting that posttranslational mechanisms may enhance UGT2B17 protein stability in these cells. We then constructed PCa cell lines with gain-of-function UGT2B17 by lentivirus. Functional analyses indicate that UGT2B17 stimulates cancer cell proliferation, invasion, and xenograft progression to CRPC after prolonged androgen deprivation. To further decipher the molecular mechanisms by which UGT2B17 enhance PCa cell growth independent of androgen, we performed gene microarray using LNCaP(mock) and LNCaP(UGT2B17) cells cultured under the regular serum condition or the prolonged androgen deprivation condition. Microarray analyses reveal that UGT2B17 suppresses androgen-dependent AR transcriptional activity, while enhancing androgen (ligand)-independent AR transcriptional activity. The latter targets genes associated with cell mitosis. These UGT2B17 actions in reprogramming androgen signaling are mainly mediated by activating the c-Src kinase. We confirmed that, in CRPC tumors, UGT2B17 expression is positively associated with c-Src activation. Conclusion: These results indicate that UGT2B17 expedites CRPC progression by enhancing ligand-independent AR signaling that activates predominantly cell mitosis in cancer cells. Citation Format: Haolong Li, Ning Xie, Ruiqi Chen, Mélanie Verreault, Ladan Fazli, Martin E. Gleave, Olivier Barbier, Xuesen Dong. UGT2B17 promotes castration-resistant prostate cancer progression through enhancing ligand-independent AR signaling [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1576. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-1576
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».