Abstract 3844: Identification and validation of novel therapeutic targets driving clonal heterogeneity in treatment-refractory GBM
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most common primary adult brain tumor, characterized by extensive cellular and genetic heterogeneity. Even with surgery, standard chemotherapy with temozolomide (TMZ), and radiation, tumor re-growth (or recurrence) and patient relapse are inevitable. Patients face a median survival of <15 months, with uniformly fatal outcomes upon disease progression post-therapy. Recent profiling of GBM-initiating genes has shown that evolution of cancer-driving clones or cell populations within a solid tumor may progress through (and possibly be driven by) cancer treatment, such that GBM recurrence may no longer resemble the genetic landscape of the original primary tumor. Understanding and mapping clonal evolution of the primary GBM through therapy and at recurrence will allow for the discovery of novel targets specific to treatment-refractory GBM. Here, we have developed early passage patient-derived brain tumor initiating cell (BTIC) lines that have been annotated by genomic deep-sequencing technologies to systematically characterize and describe the extent of intratumoral heterogeneity. Tagged with a red florescent protein, these BTIC lines were engrafted into immunocompromised NOD SCID mice. Following half-maximal tumor engraftment, tumor bearing mice underwent a clinically relevant chemoradiotherapy regimen, with 2 Gy gamma-irradiation on the first day and 66 mg/kg temozolomide for five consecutive days. Following therapy, mice were kept alive until tumor recurrence. Engrafted BTICs were harvested at initial tumor formation, minimal residual disease after chemoradiotherapy, and tumor recurrence. Samples were analyzed by RNA and genomic deep-sequencing technologies to map cancer progression and identify novel therapeutic targets in treatment-refractory GBM. Potential therapeutic targets were validated by their effect on self-renewal and proliferation of patient-derived BTIC lines of human GBM in vitro and in vivo. Using CRISPR Cas9, potential targets were knocked out in patient-derived BTIC lines of human GBM in order to characterize the effect on sphere formation and proliferation in vitro, and tumor formation in vivo. Following validation of new therapeutic targets of treatment-refractor GBM, we aim to build novel biotherapeutics against highly validated cell surface targets, and establish preclinical testing protocols using our novel patient-derived and therapy-adapted xenograft model of treatment-resistant GBM. Citation Format: Chirayu Chokshi, Nick Yelle, Parvez Vora, Chitra Venugopal, Maleeha Qazi, Mohini Singh, Minomi Subapanditha, Avrilynn Ding, Sheila K. Singh. Identification and validation of novel therapeutic targets driving clonal heterogeneity in treatment-refractory GBM [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 3844. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-3844
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».