Abstract 3870: Clonal evolution of medulloblastoma BTICs in response to therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumour. Global gene expression arrays performed on human MBs have divided this tumour entity into 4 distinct molecular subgroups. Out of all the subgroups, Group 3 patients face the highest incidence of leptomeningeal spread and overall patient survival of less than 50%. Current clinical trials for recurrent MB patients based on genomic profiles of primary, treatment-naïve tumours, provide limited clinical benefit since recurrent metastatic MBs are highly genetically divergent from their primary tumors. By adapting the existing COG (Children’s Oncology Group) Protocol for children with newly diagnosed high-risk MB for treatment of immuno-deficient mice intracranially engrafted with human MB brain tumour initiating cells (BTICs), we aim to identify and characterize the rare treatment-refractory cell population in Group 3 MBs. MB cell populations recovered separately from brains and spines at (i) engraftment; (ii) post-radiation; (iii) post-radiation and chemotherapy; and (iv) recurrence, during the course of tumor development and therapy were comprehensively profiled for gene expression analysis, stem cell and molecular features to generate a global, comparative profile of MB cells through therapy to relapse. One of the most intriguing observations from our gene expression data was consistent over-expression of proteins belonging to Inhibitor of DNA-binding/differentiation (ID) family, transcription factors with a basic helix-loop-helix motif that act as suppressors cellular differentiation and a longevity associated protein bactericidal/permeability-increasing fold-containing-family-B-member-4 (BPIFB4) in our refractory population. The persistent upregulation of genes preserving undifferentiated state and cellular longevity further strengthens the hypothesis of stem-cell like cells driving tumor relapse in MB. We then set out to determine whether genes upregulated at relapse correlated with patient outcome in our therapy-adapted patient-derived xenograft model. Interestingly, the upregulation of the top 90 genes in our relapse cohort was predictive of worse overall survival in patients with group 3 MB. In the next set of experiments, through application of cellular barcoding technology we determined how MB BTICs evolve in response to therapy by tracking unique vector DNA sequences integrated at a single copy level into individual cells. Our differential genomic profile of the “treatment-responsive” tumors against those that fail therapy will thus contribute to discovery of novel therapeutic approaches for the most aggressive subgroup of MB. Citation Format: David Bakhshinyan, Thusyanth Vijayakumar, Chitra Venugopal, Mohini Singh, Maleeha Qazi, Sujeivan Mahendram, Sujeivan Mahendram, Branavan Manoranjan, Nicole McFarlane, Ashley Adile, Sheila Singh. Clonal evolution of medulloblastoma BTICs in response to therapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 3870. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-3870
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».