Abstract 3528: <i>PTCH53</i> as a potential secondary modifier in Li-Fraumeni syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Germline mutations in the TP53 gene have been established as the underlying genetic event in Li-Fraumeni syndrome (LFS), predisposing affected families to a wide spectrum of early onset cancers. Despite rapid progress in elucidating the role of wild-type p53 in maintenance of genome stability, and mutant p53 in cellular transformation, much of the molecular basis underlying LFS remains unclear. Lack of predictability in age of onset, type(s) of cancers, and likelihood of subsequent malignancies prompts further research to examine secondary modifiers on the underlying TP53 genotype. Patched-domain containing 4 (a.k.a PTCHD4 or PTCH53) is a repressor of canonical Hedgehog signaling that is also described to be transcriptionally activated by p53. Furthermore, our group has identified significant hypomethylation at the PTCH53 locus in a mutant TP53 LFS cohort, compared to TP53 wildtype carriers. These results suggest a potential role of PTCH53 in modifying LFS phenotype. The study examines the expression profile of PTCH53 in the presence of different germline TP53 mutations using primary LFS patient-derived fibroblasts, and aims to elucidate the functional role of PTCH53. PTCH53 transcriptional expression was assessed using digital droplet PCR in 10 LFS non-transformed fibroblast cell lines representing a spectrum of heterozygous germline TP53 mutations. Our data demonstrate that PTCH53 expression indeed depends on TP53 genotype where different TP53 mutations correspond with varied PTCH53 mRNA levels. Nonetheless, mutant TP53 fibroblasts have overall lower PTCH53 transcripts compared to wild-type TP53 fibroblasts. Fold-change increase in PTCH53 expression was detected upon doxorubicin and γ-irradiation induced activation of the p53 protein. These results suggest that induction of p53 via DNA damage activates a signaling cascade involving PTCH53 up-regulation. Further experiments will examine the functional consequences to PTCH53 de-regulation via shRNA knockdown and CRISPR knockout models, and will examine possible modifying effects of PTCH53 on the functional phenotype (cell viability, colony formation and migration potentials) of cell lines harboring different p53 mutants. Elucidating the functional profile of PTCH53 in the context of Li-Fraumeni syndrome will contribute to understanding the complex molecular basis underlying this cancer predisposition syndrome. Citation Format: Anna J. Pan, Benjamin Brew, Lauren Erdman, Anna Goldenberg, David Malkin. PTCH53 as a potential secondary modifier in Li-Fraumeni syndrome [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 3528. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-3528
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».