Abstract 1304: The contribution of rare and low-frequency variants to colorectal cancer heritability
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Studies that estimate complex disease heritability based on genome-wide common SNP array data have shown that a large fraction of heritability is contributed from variants that do not reach genome-wide significance at current genome-wide association study (GWAS) sample sizes. The contribution of rare variants to heritability has yet to be explored for many complex diseases. Despite the decreasing cost of sequencing, it still remains prohibitively expensive to sequence sufficient samples for well-powered genetic association studies of rare variants. However, with increasingly large and denser imputation reference panels it has become feasible to accurately impute variants with minor allele frequencies (MAFs) as low as 0.1%, enabling study of a subset of rare risk variants. In previous work, we used restricted maximum likelihood (REML) to estimate the total additive heritability of colorectal cancer (CRC) based on common SNP array genotypes. Here, we expand this work using imputed genotype data and a larger sample size. We performed whole-genome sequencing of 1,961 CRC cases and 981 controls, and subsequently imputed these haplotypes into 11,895 unrelated CRC cases and 14,659 unrelated controls that are part of the Colorectal Cancer Family Registry (CCFR) and the Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium (GECCO). We estimated heritability from individual-level imputed genotype data using LD- and MAF-stratified GREML, as implemented in GCTA. In total, we analyzed 17,649,167 imputed genetic variants with minor allele count >3. Published heritability estimates for CRC from family-based studies vary from 12% to 35%. Based on common genotyped SNPs, we previously estimated heritability to be 7.42% (95% CI: 4.71-10.12%) on the underlying liability scale, assuming a population prevalence of 0.004. For imputed genotypes, we estimate the total heritability to be 12.0% (95% CI: 9.65-14.35). Using a likelihood ratio test, we demonstrate a significant contribution of variants with MAF ≤1% to CRC genetic risk (P=0.003). Because of the imperfect imputation accuracy for very rare variants, their contribution is likely higher. These results suggest that with additional sequencing, improved imputation accuracy, and larger GWAS, we should expect to start discovering rare variant associations for CRC risk. Citation Format: Jeroen R. Huyghe, Sai Chen, Hyun M. Kang, Tabitha Harrison, Sonja I. Berndt, Stephane Bézieau, Hermann Brenner, Graham Casey, Andrew T. Chan, Jenny Chang-Claude, Steven J. Gallinger, Stephen B. Gruber, Andrea Gsur, Michael Hoffmeister, Thomas Hudson, Mark A. Jenkins, Loic Le Marchand, Polly A. Newcomb, John D. Potter, Conghui Qu, Martha L. Slattery, Joshua D. Smith, Emily White, Goncalo R. Abecasis, Li Hsu, Deborah A. Nickerson, Ulrike Peters, on behalf of CCFR and GECCO. The contribution of rare and low-frequency variants to colorectal cancer heritability [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1304. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-1304
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,014 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».