PML nuclear bodies are juxtaposed to DNA-DSBs following IR-induced DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
4317 The promyelocytic leukemia (PML) tumor suppressor protein aggregates in discrete PML nuclear bodies (PML-NBs) that are detectable by immunofluorescenct microscopy. PML foci number can change as a function of the cell cycle and various cell stresses, including DNA damage. γ-H2AX nuclear foci are commonly used as an indicator of DNA double strand breaks (DNA-DSBs). γ-H2AX foci increase in response to DNA-DSBs in a time- and dose-responsive fashion and resolve to background level upon the repair of DNA-DSBs. Our labs have previously published (Dellaire et al., JCB, 2006) the post-irradiation kinetics of γ-H2AX and PML foci in asynchronous cell populations. In the minutes following DNA damage, PML foci increased in number especially in S-phase cells. However, whether PML-NBs were associated with exogenous or endogenous (e.g. DNA replication associated) damage was unclear. In a detailed study, we have determined the number and intra-nuclear locale of γ-H2AX and other DNA repair biomarkers (e.g. 53BP1, RAD51, RPA, MRE11, TRF2 and MDC1) in relation to PML foci, within G0-G1 synchronized normal human fibroblasts (GM5757) to solely characterize PML responses to exogenous DNA damage. Following a clinically-relevant dose of 2Gy, PML foci number remained constant over 24 hours in contrast to initial induction and resolution kinetics of the known DNA-DSB biomarkers. In other studies, PML foci number was independent of radiation dose and in contrast to γ-H2AX and 53BP1, did not show increased residual foci at 24 hours in 180BR (NHEJ-deficient) cells or following DNA-PKcs biochemical inhibition with KU-7440. However, 3-D confocal microscopy studies showed that PML bodies juxtaposed to the sites of γ-H2AX-associated DNA-DSBs suggesting involvement in unique chromatin-based locales of DNA repair. Ongoing experiments are testing whether this juxtaposition is in euchromatin or heterochromatin and whether S-phase cells differ in this PML-associated biology. The effect of hypoxia is also being investigated on PML/DNA-DSB juxtaposition and will be reported. Our studies support that PML-NBs are juxtaposed with DNA-DSBs following both exogenous and endogenous DNA damage and may be preferential intranuclear sites of DNA repair.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
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