Ectopic expression of Cdk8 induces eccentric hypertrophy and heart failure
Notice bibliographique
Résumé
Widespread changes in cardiac gene expression occur during heart failure, yet the mechanisms responsible for coordinating these changes remain poorly understood. The Mediator complex represents a nodal point for modulating transcription by bridging chromatin-bound transcription factors with RNA polymerase II activity; it is reversibly regulated by its cyclin-dependent kinase 8 (Cdk8) kinase submodule. Here, we identified increased Cdk8 protein expression in human failing heart explants and determined the consequence of this increase in cardiac-specific Cdk8-expressing mice. Transgenic Cdk8 overexpression resulted in progressive dilated cardiomyopathy, heart failure, and premature lethality. Prior to functional decline, left ventricular cardiomyocytes were dramatically elongated, with disorganized transverse tubules and dysfunctional calcium handling. RNA sequencing results showed that myofilament gene isoforms not typically expressed in adult cardiomyocytes were enriched, while oxidative phosphorylation and fatty acid biosynthesis genes were downregulated. Interestingly, candidate upstream transcription factor expression levels and MAPK signaling pathways thought to determine cardiomyocyte size remained relatively unaffected, suggesting that Cdk8 functions within a novel growth regulatory pathway. Our findings show that manipulating cardiac gene expression through increased Cdk8 levels is detrimental to the heart by establishing a transcriptional program that induces pathological remodeling and eccentric hypertrophy culminating in heart failure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».