Opposite Synaptic Alterations at the Neuromuscular Junction in an ALS Mouse Model: When Motor Units Matter
Notice bibliographique
Résumé
Denervation of the neuromuscular junction (NMJ) precedes the loss of motor neurons (MNs) in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). ALS is characterized by a motor unit (MU)-dependent vulnerability where MNs with fast-fatigable (FF) characteristics are lost first, followed by fast fatigue-resistant (FR) and slow (S) MNs. However, changes in NMJ properties as a function of MU types remain debated. We hypothesized that NMJ synaptic functions would be altered precociously in an MU-specific manner, before structural alterations of the NMJ. Synaptic transmission and morphological changes of NMJs have been explored in two nerve–muscle preparations of maleSOD1G37Rmice and their wild-type (WT) littermates: the soleus (S and FR MU); and the extensor digitorum longus (FF MU). S, FR, and FF NMJs of WT mice showed distinct synaptic properties from which we build an MU synaptic profile (MUSP) that reports MU-dependent NMJ synaptic properties. At postnatal day 180 (P180), FF and S NMJs of SOD1 already showed, respectively, lower and higher quantal content compared with WT mice, before signs of MN death and before NMJ morphological alterations. Changes persisted in both muscles until preonset (P380), while denervation was frequent in the mutant mouse. MN death was evident at this stage. Additional changes occurred at clinical disease onset (P450) for S and FR MU. As a whole, our results reveal a reversed MUSP in SOD1 mutants and highlight MU-specific synaptic changes occurring in a precise temporal sequence. Importantly, changes in synaptic properties appear to be good predictors of vulnerability to neurodegeneration. SIGNIFICANCE STATEMENTThe inadequate excitability of motor neurons and their output, the neuromuscular junctions (NMJs), has been considered a key factor in the detrimental outcome of the motor function in amyotrophic lateral sclerosis. However, a conundrum persists at the NMJ whereby persistent but incoherent opposite neurotransmission changes have been reported to take place. This article untangles this conundrum by systematically analyzing the changes in synaptic properties over the course of the disease progression as a function of the motor unit type. This temporal analysis reveals that early synaptic alterations evolve with disease progression but precede NMJ neurodegeneration. These data provide a novel framework of analysis and comparison of synaptic transmission alterations in neurodegenerative disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».