Mutations in <i>MYO1H</i> cause a recessive form of central hypoventilation with autonomic dysfunction
Notice bibliographique
Résumé
Background Congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) is a rare life-threatening disorder of respiratory and autonomic regulation. It is classically caused by dominant mutations in the transcription factor PHOX2B . The objective of the present study was to identify the molecular cause of a recessive form of central hypoventilation with autonomic dysfunction. Methods Here, we used homozygosity mapping and whole-genome sequencing in a consanguineous family with CCHS in combination with functional analyses in CRISPR/Cas9 engineered mice. Results We report on a consanguineous family with three affected children, all tested PHOX2B mutation negative, presenting with alveolar hypoventilation and symptoms of autonomic dysregulation. Whole-genome sequencing revealed a homozygous frameshift mutation in exon 25 of the MYO1H gene (c.2524_2524delA) segregating with the phenotype in the family. MYO1H encodes for the unconventional myosin IH, which is thought to function as a motor protein in intracellular transport and vesicle trafficking. We show that Myo1h is broadly expressed in the mouse lower medulla, including the CO 2 -sensitive Phox2b+ retrotrapezoid neurons. To test the pathogenicity of the variant, we engineered two Myo1h mutant mouse strains: the first strain ( Myo1h* ) resembling the human mutation and the second being a full knock-out ( Myo1h FS ). Whole-body plethysmography studies in Myo1h* newborns with the re-engineered human mutation revealed hypoventilation and a blunted response to CO 2 , recapitulating the breathing phenotype observed in the kindred. Conclusions Our results identify MYO1H as an important gene in CO 2 sensitivity and respiratory control and as the cause of a rare recessive form of congenital central hypoventilation.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».