Abstract 420: Delineating the Caspase-dependent Targets and Signal Pathways That Promote Pathological Cardiac Hypertrophy
Notice bibliographique
Résumé
Although cardiac hypertrophy is initially an adaptive response, chronic stress on the heart is a maladaptive process that inevitably leads to end-stage heart failure. Interestingly, this pathological process is also characterized by cell behaviors associated with apoptosis. We previously demonstrated the essential role of the intrinsic cell death pathway during cardiac hypertrophy; however, the caspase-dependent pathways and cleavage targets remain elusive. To this aim, we evaluated a myocyte enhancer factor 2 (MEF2) transcription factor inhibitor, histone deacetylase 3 (HDAC3), and gelsolin as potential caspase cleavage substrates involved in the induction and/or maintenance of cardiac hypertrophy. In vitro cleavage assays were completed with effector caspase and recombinant substrate protein which demonstrated caspase-dependent cleavage. HDAC3 cleavage was observed during early stages of hypertrophy and reduced in the presence of a caspase inhibitor. Luciferase assays demonstrated that the transcriptional activity of MEF2 is dependent on intact caspase function suggesting caspase-directed HDAC3 cleavage may serve as a novel regulatory mechanism to alleviate MEF2 suppression to engage the hypertrophy gene expression program. Unlike HDAC3, caspase mediated gelsolin cleavage occurs at latter stages and is coincident with the cytoskeletal alterations that occur during this process. As gelsolin is a potent actin capping/severing enzyme, we hypothesize that caspase-mediated gelsolin activation acts as a key regulatory step in the structural rearrangements that allow for hypertrophy to occur. We have generated adenoviral vectors containing caspase cleavage mutants and cleaved forms of HDAC3 and gelsolin and will discuss the impact of these modified substrates on the hypertrophy process in vitro and in vivo. Collectively, this work suggests that caspase signalling acts to engage both the transcriptional program and cytoskeletal accommodations that characterize cardiac hypertrophy. Importantly, these observations suggest that identification of inhibitors that suppress caspase activity and/or activity of its cognate substrates may offer novel therapeutic targets to limit the development of pathological hypertrophy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».