P-glycoprotein (P-gp1) as direct modulator of collateral sensitivity in multidrug resistant tumor cells.
Notice bibliographique
Résumé
2285 Resistance to multiple anti-cancer drugs is a major obstacle in cancer treatment. Such multidrug resistance (MDR), often to chemically unrelated compounds is mediated by the action of several membrane transport proteins or ABC transporters. P-glycoprotein (P-gp1) is the most studied MDR-causative protein. P-gp1 mediates the active efflux of drugs in tumor cell lines with a ratio of ATP molecules to drug of 2:1. The P-gp1 ATPase activity modulator verapamil, has been shown to induce collateral sensitivity. In a previous report (Karwatsky, et. al. Biochemistry, 2003) we demonstrated that verapamil and other collateral sensitivity agents cause apoptosis in MDR cells that over-express P-gp1 in a p53 independent manner, through increased reactive oxygen species resulting from hyper-activation of P-gp1 ATPase. Moreover, inhibitors of P-gp1 ATPases (e.g. PSC833 or Ivermectin) reverse Verapamil-induced collateral sensitivity. Collectively, our earlier results provided a strong correlation between P-gp1 and Verapamil induced collateral sensitivity. In this report, using a siRNA approach, we demonstrate a direct link between P-gp1 expression and verapamil induced collateral sensitivity. Our results demonstrate for the first time that down regulation of P-gp1 expression reverses P-gp1 induced collateral sensitivity to verapamil and other collateral sensitivity-inducing agents or drugs. Moreover, and consistent with the molecular mechanism of verapamil-induced collateral sensitivity with respect to the role of P-gp1 and reactive oxygen species, we show a direct synergy between verapamil and inhibitors of electron-transport chain, (eg. Rotenone & Antimycin A). Taken together, these results resolve a very important and outstanding mechanism relating to the role of P-gp1 in collateral sensitivity. In addition, these findings open up the possibility of developing highly specific anti-cancer drugs to MDR tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».