Abstract 382: Reduced Mitochondrial Function and Metabolic Dysregulation in Aneurysmal Fibulin-4 Mice.
Notice bibliographique
Résumé
Thoracic aortic aneurysms are a life-threatening condition often diagnosed too late. The underlying mechanism is largely unknown. An accurate and early predictive biomarker for aneurysm formation has not yet been identified, although some molecular processes, such as disturbed TGF-β signalling, have been implicated. To discover novel robust biomarkers, we aimed to better understand the molecular mechanisms involved in aneurysm initiation and progression. In Fibulin-4 R/R mice, the extracellular matrix protein Fibulin-4 is 4-fold reduced, resulting in progressive ascending aneurysm formation and early death around 3 months of age. We performed LC-MS/MS proteomics and transcriptomics analyses on the aortas of Fibulin-4 R/R and Fibulin-4 +/+ mice. Protein and gene data sets were separately analysed for genotype specific differences with Ingenuity Pathway analysis tools. Intriguingly, we observed alterations in mitochondrial composition in aortas from Fibulin-4 R/R mice. Consistently, functional studies in Fibulin-4 R/R vascular smooth muscle cells (VSMCs) revealed lower oxygen consumption rates, but increased acidification rates compared to Fibulin-4 +/+ . The mitochondria in VSMCs of Fibulin-4 R/R mice were reduced in size and had increased complex I-IV levels. Furthermore, aortas of aneurysmal Fibulin-4 R/R mice displayed increased levels of ROS. Consistent with these findings, gene expression analyses revealed the dysregulation of metabolic pathways. In accordance, ketone levels in the blood of Fibulin-4 R/R mice were reduced and liver fatty acids were decreased, while liver glycogen was increased. As predicted by these findings, activity of PGC1α, a key regulator between mitochondrial function and organismal metabolism, was downregulated in Fibulin-4 R/R VSMCs. In conclusion, our data indicate altered mitochondrial function and metabolic dysregulation, leading to increased ROS levels and altered energy production, as a novel mechanism, which may contribute to thoracic aortic aneurysm formation. This discovery will not only provide new biomarkers that can be validated in human aortas, but they will also provide the rational for new interventions such as alterations in diet to prevent aneurysm formation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».