Cheminformatic Analysis of Antimalarial Chemical Space Illuminates Therapeutic Mechanisms and Offers Strategies for Therapy Development
Notice bibliographique
Résumé
The clear and present danger of malaria, which has been amplified in recent years by climate change, and the progressive thinning of our drug arsenal over the past two decades raise uncomfortable questions about the current state and future of antimalarial drug development. Besides suffering from many of the same technical challenges that affect drug development in other disease areas, the quest for new antimalarial therapies is also hindered by the complex, dynamic life cycle of the malaria parasite, P. falciparum, in its mosquito and human hosts, and its role thereof in the elicitation of drug resistance. New strategies are needed in order to ensure economical and expeditious development of new, more efficacious treatments. In the present study, we employ open-source cheminformatics tools to analyze the chemical space traversed by approved antimalarial drugs and promising candidates at various stages of development to uncover insights that could shape future endeavors in the field. Our scaffold-centric analysis reveals that the antimalarial chemical space is disjointed and segregated into a few dominant structural groups. In fact, the structures of antimalarial drugs and drug candidates are distributed according to Pareto's principle. This structural convergence can potentially be exploited for future drug discovery by incorporating it into bioinformatics workflows that are typically employed for solving problems in structural biology. Significantly, we demonstrate how molecular scaffold hunting can be applied to unearth putative mechanisms of action of drugs whose activities remain a mystery, and how scaffold-centric analysis of drug space can also provide a recipe for combination therapies that minimize the likelihood of emergence of drug resistance, as well as identify areas on which to focus efforts. Finally, we also observe that over half of the molecules in the antimalarial space bear no resemblance to other molecules in the collection, which suggests that the pharmacobiology of antimalarial drugs has not been entirely surveyed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».