Chromatin Accessibility Identifies CTCF As a Gatekeeper of Stemness Functions in Human Hematopoietic Development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hematopoietic stem cells (HSC), at the apex of the blood hierarchy, generate a series of increasingly committed progenitors and ultimately produce terminally differentiated cells at the bottom of the hierarchy. Although HSC and their immediate downstream, multipotent progenitors (MPP) have full multilineage differentiation capacity, only HSC have the capacity for long term self-renewal. Thus comparison of HSC with downstream progenitors that exhibit gradual fate restriction by assuming the identity of a mature blood cell is central to defining how the stemness state is established and how lineage commitment is executed. Interestingly, few genes are differentially expressed between human HSC and MPP, suggesting that some important stem cell mechanisms are in a permissive state and therefore difficult to identify simply by differential gene expression analysis. We hypothesized that these permissive genetic regions could be identified by chromatin analysis. To identify permissive genomic regions, we delineated regions of accessible chromatin through ATAC-seq assays in HSC, MPP, committed progenitors and seven mature lineages from human Cord Blood. DNA recognition motif analysis across accessible chromatin in each developmental stage identified both known and unknown candidate master regulatory transcription factors for each step of lineage development. The DNA recognition motif for CTCF, a crucial effector of chromatin interactions, is enriched in accessible chromatin associated with progenitors but not in HSC, even though CTCF expression is not significantly different among stem and progenitor populations. Knockdown of CTCF in HSC by lentiviral vector system increased the proportion of HSC in G0 cell cycle and consequently reduced the number of mature cells generated in both conventional and high sensitivity single cell assays. The development of differentiated lymphoid and megakaryocytic lineages was affected. Few effects were seen when CTCF was silenced in MPP or more downstream progenitors. Collectively, our results suggest that CTCF is a "gate keeper factor" that regulates transition from dormant to active stages in HSC, and might control stem cell pool throughout life. In parallel to normal blood hierarchies, AML is also composed of a hierarchy with leukemia stem cells and non-stem-like leukemia cells; LSC and non-LSC fractions sorted from 24 AML patients have also been subjected to ATAC-seq. Currently we are comparing HSC and non-HSC with LSC and non-LSC fractions to identify the similarity and differences between normal HSC and LSC. Overall, our study is revealing insights into the stemness state of normal and leukemic stem cells in primary human tissues. Disclosures Takayanagi: Kyowa Hakko Kirin: Employment.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».