Harnessing Mitochondria-penetrating Peptides for the Organellar Delivery of Small Molecule Drugs
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondria play essential roles in numerous cellular processes, including oxidative phosphorylation and apoptotic initiation. As a result, organellar dysfunction has been implicated in several pathologies such as cancer, diabetes and neurodegenerative diseases. The opportunity to deliver compounds to probe or treat these conditions would be highly beneficial but accessing this organelle is challenging. Prior work investigated the physicochemical properties required for mitochondrial targeting and yielded mitochondria-penetrating peptides (MPPs). MPPs possess hydrophobic and cationic character and exhibit efficient cellular uptake and mitochondrial localization.\nIn this proof-of-principle study, MPPs were harnessed to re-route an anti-leukemia agent, chlorambucil (Cbl), from the nucleus to mitochondria. This DNA alkylating agent was selected for its rapid kinetics and facile conjugation to an MPP. In addition, because mitochondria possess their own genome, the target of this drug would also be present in the organelle. Conjugation of an MPP to Cbl (mt-Cbl) confirmed that the drug was re-routed to the mitochondria and an increase in potency was observed in several cell lines and patient samples. This gain in activity was due to the increased accessibility of the mitochondrial genome, its lack of introns and its limited repair capacity. However, despite this enhanced toxicity, a therapeutic window continued to be maintained due to the elevated mitochondrial membrane potential in cancer cells.\nThe re-routing of Cbl also resulted in evasion of several drug resistance mechanisms. Damage directly within the organelle was sufficient to initiate apoptosis even in cell lines with disabled apoptotic triggering. In addition, mitochondrial sequestration protected mt-Cbl from drug inactivation mechanisms. Lastly, mt-Cbl inhibited Pgp efflux by unexpectedly interacting with the pumps and inhibiting activity for a short period of time.\nThe anti-cancer activity of mt-Cbl was also assessed in vivo in xenograft models of leukemia. The conjugate was stable in mouse plasma and displayed an improved pharmacokinetic profile. In addition, mt-Cbl successfully delayed tumor growth in two xenograft models and continued to alkylate mitochondrial DNA in vivo.\nThese studies demonstrate that MPPs can be harnessed to re-route drugs to this organelle. Mitochondrial re-targeting could be a novel method of re-purposing FDA-approved drugs to enhance activity and evade resistance.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».