Increased Activity of Tyrosine Hydroxylase Leads to Elevated Amphetamine Response and Markers of Oxidative Stress in Transgenic Mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In Parkinson’s disease, noradrenergic cells of the locus coeruleus and dopamine cells within the nigrostriatal pathway undergo profound degeneration. Tyrosine hydroxylase (TH) is the rate-limiting enzyme in the production of all catecholamines, including dopamine and noradrenaline, and is selectively expressed in the cells that produce these neurotransmitters. In vitro studies have previously shown that the TH-synthetic system can contribute to the formation of reactive oxygen species. In addition, animal models of dopamine mishandling demonstrated that free dopamine is neurotoxic. To examine how increased TH activity might influence catecholamine systems in vivo , we generated TH-overexpressing mice (TH-HI) with six total copies of the TH murine gene. A commensurate increase in TH mRNA produced a threefold increase in both total TH protein and phosphorylated TH levels. We found an increased rate of dopamine synthesis in both young and adult mice, reflected by the accumulation of L-DOPA following NSD-1015 administration, as well as elevated dopamine tissue content in young mice and an increased presence of dopamine metabolites at both ages. Adult mice show no difference in baseline locomotor behaviour compared to wildtype littermates, but a have potentiated response to amphetamine. In addition to elevated dopamine turnover in the striatum, TH-HI mice show reduced levels of glutathione and increased levels of cysteinylated catechols. These results indicate that a heightened level of active TH can produce oxidative stress, and may represent a source of toxicity that is specific to catecholamine cells, which are most vulnerable to degeneration in Parkinson’s disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».