Lipid-Uptake Pathways and Lipid-Protein interactions in P-glycoprotein Revealed by Coarse-Grained Molecular Dynamics Simulations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract P-glycoprotein (P-gp) exports a broad range of dissimilar compounds, including drugs, lipids and lipid-like molecules. Due to its substrate promiscuity, P-gp is a key player in the development of cancer multidrug resistance (MDR). Although P-gp is one of the most studied members of ABC-transporters, the mechanism of how its substrates access the cavity remains unclear. In this work, we performed coarse-grained (CG) molecular dynamics (MD) simulations to explore possible pathways of lipid-uptake in the inward-facing conformation of P-gp embedded in bilayers with different PC:PE lipid ratios. Our results show that in the inward facing orientation only lipids from the lower leaflet are taken up by the transporter. We identify positively charged residues at the portals of P-gp that favor lipid entrance to the cavity, as well as lipid binding sites, in good agreement with previous experimental studies. Our results show no selectivity for PC vs. PE lipids. We offer several examples of lipid uptake-pathways for PC and PE lipids that help to elucidate the molecular mechanism of substrate-uptake in P-gp.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».