Quantitative Structure – Pharmacokinetics Relationships for Plasma Protein Binding of Basic Drugs
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Binding of drugs to plasma proteins is a common physiological occurrence which may have a profound effect on both pharmacokinetics and pharmacodynamics. The early prediction of plasma protein binding (PPB) of new drug candidates is an important step in drug development process. The present study is focused on the development of quantitative structure - pharmacokinetics relationship (QSPkR) for the negative logarithm of the free fraction of the drug in plasma (pfu) of basic drugs. METHODS: A dataset includes 220 basic drugs, which chemical structures are encoded by 176 descriptors. Genetic algorithm, stepwise regression and multiple linear regression are used for variable selection and model development. Predictive ability of the model is assessed by internal and external validation. Results. A simple, significant, interpretable and predictive QSPkR model is constructed for pfu of basic drugs. It is able to predict 59% of the drugs from an external validation set within the 2-fold error of the experimental values with squared correlation coefficient of prediction 0.532, geometric mean fold error (GMFE) 1.94 and mean absolute error (MAE) 0.17. CONCLUSIONS: PPB of basic drugs is favored by the lipophilicity, the presence of aromatic C-atoms (either non-substituted, or involved in bridged aromatic systems) and molecular volume. The fraction ionized as a base fB and the presence of quaternary C-atoms contribute negatively to PPB. A short checklist of criteria for high PPB is defined, and an empirical rule for distinguishing between low, high and very high plasma protein binders is proposed based. This rule allows correct classification of 69% of the very high binders, 71% of the high binders and 91% of the low binders in plasma. This article is open to POST-PUBLICATION REVIEW. Registered readers (see "For Readers") may comment by clicking on ABSTRACT on the issue's contents page.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».