Targeting the MAPK Signaling Pathway in Cancer: Promising Preclinical Activity with the Novel Selective ERK1/2 Inhibitor BVD-523 (Ulixertinib)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aberrant activation of signaling through the RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) pathway is implicated in numerous cancers, making it an attractive therapeutic target. Although BRAF and MEK-targeted combination therapy has demonstrated significant benefit beyond single-agent options, the majority of patients develop resistance and disease progression after approximately 12 months. Reactivation of ERK signaling is a common driver of resistance in this setting. Here we report the discovery of BVD-523 (ulixertinib), a novel, reversible, ATP-competitive ERK1/2 inhibitor with high potency and ERK1/2 selectivity. In vitro BVD-523 treatment resulted in reduced proliferation and enhanced caspase activity in sensitive cells. Interestingly, BVD-523 inhibited phosphorylation of target substrates despite increased phosphorylation of ERK1/2. In in vivo xenograft studies, BVD-523 showed dose-dependent growth inhibition and tumor regression. BVD-523 yielded synergistic antiproliferative effects in a BRAFV600E-mutant melanoma cell line xenograft model when used in combination with BRAF inhibition. Antitumor activity was also demonstrated in in vitro and in vivo models of acquired resistance to single-agent and combination BRAF/MEK–targeted therapy. On the basis of these promising results, these studies demonstrate BVD-523 holds promise as a treatment for ERK-dependent cancers, including those whose tumors have acquired resistance to other treatments targeting upstream nodes of the MAPK pathway. Assessment of BVD-523 in clinical trials is underway (NCT01781429, NCT02296242, and NCT02608229). Mol Cancer Ther; 16(11); 2351–63. ©2017 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».