Paracrine rather than systemic glucocorticoids are biologically active in the thymus
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Thymocyte positive and negative selection are critical for generation of a competent and self-tolerant T cell repertoire. Glucocorticoids (GCs) protect thymocytes from T cell receptor (TCR)-induced death, and thymocyte-specific GC receptor (GR) deletion amplifies negative selection, weakening the TCR repertoire. Circulating GCs are secreted by the adrenals, but levels fluctuate widely with time of day and in response to stressors. To avoid such variation, thymus GCs might be regulated independently of the adrenals, as thymic epithelial cells (TECs) and possibly thymocytes express GC-synthetic enzymes. Whether local GC production is sufficient to affect thymocyte development in the presence of adrenal GCs, however, is unknown. Here, we have found that corticosterone, the major mouse GC, was locally elevated in the thymus compared to the blood, and that cultured thymus produced corticosterone from endogenous substrates via GC-synthetic enzyme activity. To test the source and importance of local GC synthesis in vivo, we generated mice with targeted deletion of the GC-synthetic enzyme Cyp11b1 in TECs (Cyp11b1foxn1-Cre) or thymocytes (Cyp11b1lck-Cre). As a measure of GC signaling we quantified thymocyte expression of the GC-responsive gene Gilz. Gilz mRNA was normal in Cyp11b1lck-Cre but reduced in Cyp11b1foxn1-Cre thymocytes, with a reduction equivalent to that in GR-deficient thymocytes. Basal GR signaling is thus driven overwhelmingly by TEC-rather than adrenal-derived corticosterone. These findings demonstrate the importance of paracrine GC function in vivo, and are consistent with a role for paracrine GCs in thymocyte selection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».