Inhibition of the sarco/endoplasmic reticulum (ER) Ca2+-ATPase by thapsigargin analogs induces cell death via ER Ca2+ depletion and the unfolded protein response
Notice bibliographique
Résumé
Calcium (Ca 2+ ) is a fundamental regulator of cell signaling and function. Thapsigargin (Tg) blocks the sarco/endoplasmic reticulum (ER) Ca 2+ -ATPase (SERCA), disrupts Ca 2+ homeostasis, and causes cell death. However, the exact mechanisms whereby SERCA inhibition induces cell death are incompletely understood. Here, we report that low (0.1 μm) concentrations of Tg and Tg analogs with various long-chain substitutions at the O-8 position extensively inhibit SERCA1a-mediated Ca 2+ transport. We also found that, in both prostate and breast cancer cells, exposure to Tg or Tg analogs for 1 day caused extensive drainage of the ER Ca 2+ stores. This Ca 2+ depletion was followed by markedly reduced cell proliferation rates and morphological changes that developed over 2–4 days and culminated in cell death. Interestingly, these changes were not accompanied by bulk increases in cytosolic Ca 2+ levels. Moreover, knockdown of two key store-operated Ca 2+ entry (SOCE) components, Orai1 and STIM1, did not reduce Tg cytotoxicity, indicating that SOCE and Ca 2+ entry are not critical for Tg-induced cell death. However, we observed a correlation between the abilities of Tg and Tg analogs to deplete ER Ca 2+ stores and their detrimental effects on cell viability. Furthermore, caspase activation and cell death were associated with a sustained unfolded protein response. We conclude that ER Ca 2+ drainage and sustained unfolded protein response activation are key for initiation of apoptosis at low concentrations of Tg and Tg analogs, whereas high cytosolic Ca 2+ levels and SOCE are not required.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».