How Reactive are Druggable Cysteines in Protein Kinases?
Notice bibliographique
Résumé
Targeted covalent inhibitors (TCIs) have been successfully developed as high-affinity and selective inhibitors of enzymes of the protein kinase family. These drugs typically act by undergoing an electrophilic addition with an active-site cysteine residue, so design of a TCI begins with the identification of a “druggable” cysteine. These electrophilic additions generally require deprotonation of the thiol to form a reactive anionic thiolate, so the acidity of the residue is a critical factor. Few experimental measurements of the p K a ’s of druggable cysteines have been reported, so computational prediction could prove to be very important in selecting reactive cysteine targets. Here we report the computed p K a ’s of druggable cysteines in selected protein kinases that are of clinical relevance for targeted therapies. The p K a ’s of the cysteines were calculated using advanced computational methods based on all-atom replica-exchange thermodynamic integration molecular dynamics simulations in explicit solvent. We found that the acidities of druggable cysteines within protein kinases are diverse and elevated, indicating enormous differences in their reactivity. Constant-pH molecular dynamics simulations were also performed on selected protein kinases, and the results confirmed this varied range in the acidities of druggable cysteines. Many of these active-site cysteines have low exposure to solvent molecules, elevating their p K a values. Electrostatic interactions with nearby anionic residues also elevate the p K a ’s of cysteine residues in the active site. The results suggest that some cysteine residues within kinase binding sites will be slow to react with a TCI because of their low acidity. Several oncogenic kinase mutations were also modeled and found to have p K a ’s similar to that of the wild-type kinase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».