P5302SCN10A/NaV1.8 channels play a critical role in cellular electrophysiology and arrhythmogenesis of the failing human heart
Notice bibliographique
Résumé
In heart failure (HF), persistent current through Na channel (INaL) is enhanced and may lead to arrhythmias. However, the role of neuronal sodium channel NaV1.8 in HF is unknown. Here, we investigated the regulation and electrophysiological contribution of NaV1.8 in the human failing heart. Co-immunocytochemistry showed that NaV1.8 expressed at both T-tubules and intercalated disk and overlapped with Ca/Calmodulin Kinase II (CaMKII) in human and mouse ventricular myocytes. Western blot revealed significant upregulation of NaV1.8 in human HF (n=8), whereas the predominant cardiac isoform NaV1.5 is downregulated compared to non-failing (NF, n=10) myocardium (P<0.05). Co-immunoprecipitation showed a significant interaction between NaV1.8 and CaMKII in HF and NF (n=3 vs. 3). Whole-cell patch clamp showed a potent reduction in both INaL integral and action potential duration (APD) after inhibition with novel Nav1.8 specific blockers either A-803467 (30 nmol/L) or PF-01247324 (1 μmol/L) in ventricular human failing myocytes. Importantly, the incidence of arrhythmias per time presented in the form of delayed afterdepolarizations and spontaneous action potentials were significantly suppressed after addition of PF-01247324 in isoproterenol (ISO, 30 nmol/L) treated ventricular cardiomyocytes isolated from patients with HF. Furthermore, using confocal microscopy (Fluo4 AM), we studied the diastolic Ca spark frequency (CaSpF). In HF, both A-803467 and PF-01247324 resulted in significant decrease of CaSpF (∼43%). Additionally, we measured INaL, APD and CaSpF in mouse ventricular cardiomyocytes lacking Nav1.8 (SCN10A−/−) vs. wild-type (WT). In WT, the addition of ISO resulted in increase of INaL (control:-54.88±3.96 vs. ISO: -78.47±3.85 A*ms*F-1, n=10 vs. 19, P<0.01) and CaSpF (control: 0.2±0.1 vs. ISO: 0.7±0.1 μm–1 s–1, n=87 vs. 65; P<0.0001). Importantly, in SCN10A−/− ISO-dependent increase in INaL was completely abolished, while CaSpF was reduced compare with WT (P<0.05). Furthermore, we observed a significantly abbreviated APD90 in ISO-stimulated cardiomyocytes from SCN10A−/− compared with WT (P<0.05). Preincubation with the both inhibitors significantly reversed the ISO-dependent enhancement of INaL, APD90 and CaSpF in WT myocytes, but not in SCN10A−/−.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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