Feedback-mediated Regulation of Human Hematopoietic Stem Cell Fate
Notice bibliographique
Résumé
Umbilical cord blood (UCB) cells fill a clinical need for hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) transplantation, and the ex vivo expansion of these cells provides an approach to increase their clinical relevance. Ex vivo HSPC expansion has been limited by a poor understanding of the interplay between stem cell autonomous and feedback mediated regulators. We hypothesized that developing strategies to modulate the HSPC microenvironment would enable enhanced expansion of these cells and a greater insight into the underlying biologic mechanisms. We developed a system for the optimized delivery of the transcription factor HOXB4 to human hematopoietic culture and revealed new insights into the context-dependent potentials and limitations of HOXB4. We investigated approaches for the global reduction of inhibitory feedback signaling and developed a fed-batch system that minimizes endogenously produced factors to create a more supportive environment for HSPC self-renewal. This strategy led to an 11-fold expansion of long-term repopulating HSCs in a clinically relevant bioreactor, producing a novel system for ex vivo expansion and generating a platform to assess HSPC enhancing factors. By combining the fed-batch system with the Notch Delta-1 ligand (DL1), we identified a mechanism whereby DL1 initiated a conversion from IL-6 cis-signaling to trans-signaling, resulting in the modulation of mature cell population production. This demonstrated the impact of cell lineage skewing on microenvironment regulation and the expansion of HSPCs. This work demonstrates how cell-cell interactions and feedback mediated signaling are critical regulators of HSPCs and the manipulation of these regulators can be used both to engineer HSPC expansion processes and to identify novel mechanisms within the hematopoietic system. This provides an important step towards the development of robust methods for the ex vivo expansion of UCB-derived cells and the ultimate goal of achieving cures in hematologic disease.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,029 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».