Abstracts from the 8th International Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications
Notice bibliographique
Résumé
The nitric oxide (NO)-soluble guanylate cyclase (sGC)-cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signalling pathway plays a fundamental role in modulating diverse physiological processes including blood flow, fibrosis, inflammation, and metabolism.sGC stimulators are small-molecule, heme-dependent agonists of sGC that synergize with and enhance endogenous NO signaling.As such, sGC stimulators may provide therapeutic benefits both in diseases associated with impaired NO signaling and in diseases where stimulation of this pathway will restore functional homeostasis.Data from our recent preclinical studies add to the growing body of evidence that sGC stimulators have direct effects on systemic and vascular inflammation, fibrosis, and metabolism.Ironwood is developing IW-1973 and IW-1701 as oral, once-daily sGC stimulators for both cardiovascular and non-cardiovascular systemic disease indications.Phase 1 studies in healthy human subjects demonstrated clear evidence of target engagement, attractive pharmacokinetic properties, and predicted hemodynamic effects, at well-tolerated doses.Phase 2 studies are currently ongoing in patients with achalasia, an esophageal motility disorder, and in patients with diabetes and hypertension.Preclinical characterization of IW-1973 and IW-1701 support the broad therapeutic potential and multi-faceted pharmacology of these compounds.Based on preclinical studies, IW-1973 has extensive distribution into organs including liver, heart, kidney, and lung, which may maximize effects on target organs while limiting systemic hemodynamic effects.The pharmacokinetic profile of IW-1701 has a narrow peak-to-trough ratio, which may provide more consistent pharmacological effect throughout the dosing interval.Ironwood is also developing IW-6463, a novel, CNS-penetrant sGC stimulator that shows target engagement and effects on regional blood flow in the brain.Preclinical data suggest that IW-6463 may be useful in treating CNS disorders including vascular dementia and Alzheimer's disease.We believe that sGC stimulation, alone or in combination with other mechanisms, may afford therapeutic benefit in multiple diseases.Furthermore, there may be an opportunity to provide targeted treatments by selecting compounds that are well-suited for specific diseases based on pharmacological profile, tissue distribution, pharmacokinetics, and route of administration. Competing interest
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,162 | 0,088 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».