SHORT syndrome due to a novel de novo mutation in PRKCE (Protein Kinase Cɛ) impairing TORC2-dependent AKT activation
Notice bibliographique
Résumé
SHORT syndrome is a rare, recognizable syndrome resulting from heterozygous mutations in PIK3R1 encoding a regulatory subunit of phosphoinositide-3-kinase (PI3K). The condition is characterized by short stature, intrauterine growth restriction, lipoatrophy and a facial gestalt involving a triangular face, deep set eyes, low hanging columella and small chin. PIK3R1 mutations in SHORT syndrome result in reduced signaling through the PI3K-AKT-mTOR pathway. We performed whole exome sequencing for an individual with clinical features of SHORT syndrome but negative for PIK3R1 mutation and her parents. A rare de novo variant in PRKCE was identified. The gene encodes PKCε and, as such, the AKT-mTOR pathway function was assessed using phospho-specific antibodies with patient lymphoblasts and following ectopic expression of the mutant in HEK293 cells. Kinase analysis showed that the variant resulted in a partial loss-of-function. Whilst interaction with PDK1 and the mTORC2 complex component SIN1 was preserved in the mutant PKCε, it bound to SIN1 with a higher affinity than wild-type PKCε and the dynamics of mTORC2-dependent priming of mutant PKCε was altered. Further, mutant PKCε caused impaired mTORC2-dependent pAKT-S473 following rapamycin treatment. Reduced pFOXO1-S256 and pS6-S240/244 levels were also observed in the patient LCLs. To date, mutations in PIK3R1 causing impaired PI3K-dependent AKT activation are the only known cause of SHORT syndrome. We identify a SHORT syndrome child with a novel partial loss-of-function defect in PKCε. This variant causes impaired AKT activation via compromised mTORC2 complex function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».