Conformational dynamics of the TTD–PHD histone reader module of the UHRF1 epigenetic regulator reveals multiple histone-binding states, allosteric regulation, and druggability
Notice bibliographique
Résumé
UHRF1 is a key mediator of inheritance of epigenetic DNA methylation patterns during cell division and is a putative target for cancer therapy. Recent studies indicate that interdomain interactions critically influence UHRF1's chromatin-binding properties, including allosteric regulation of its histone binding. Here, using an integrative approach that combines small angle X-ray scattering, NMR spectroscopy, and molecular dynamics simulations, we characterized the dynamics of the tandem tudor domain-plant homeodomain (TTD-PHD) histone reader module, including its 20-residue interdomain linker. We found that the apo TTD-PHD module in solution comprises a dynamic ensemble of conformers, approximately half of which are compact conformations, with the linker lying in the TTD peptide-binding groove. These compact conformations are amenable to cooperative, high-affinity histone binding. In the remaining conformations, the linker position was in flux, and the reader adopted both extended and compact states. Using a small-molecule fragment screening approach, we identified a compound, 4-benzylpiperidine-1-carboximidamide, that binds to the TTD groove, competes with linker binding, and promotes open TTD-PHD conformations that are less efficient at H3K9me3 binding. Our work reveals a mechanism by which the dynamic TTD-PHD module can be allosterically targeted with small molecules to modulate its histone reader function for therapeutic or experimental purposes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».