Fatty acid metabolism is essential to maintain functions of CD8+T cells within a hypoxic and hypoglycemic tumor microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The efficacy of immunotherapy for solid tumors is dampened by functional declines of tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs), which is generally viewed as the result of their exhaustion due to persistent antigenic stimulation. Disputing this notion, we observed in a mouse melanoma model that bystander CD8+TILs increase expression of co-inhibitors and lose effector functions, suggesting alternative mechanisms. Our data show that metabolic stresses within tumor microenvironment (TME) profoundly affect differentiation and functions of TILs. Hypoxia through HIF-1α drives increases of co-inhibitor LAG-3 while lack of glucose (Glu) enhances PD-1 levels on activated CD8+T cells. Both conditions impair functions of CD8+T cells. When deprived of Glu, activated CD8+T cells enhance fatty acid (FA) catabolism and this is further increased under hypoxia. Using 13C-stable isotope tracing in vivo and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) analysis, our study show that CD8+TILs in late stage tumors increasingly depend on catabolism of FAs including ketone bodies fueled by exogenous FA uptake and triacylglycerol (TG) turnover to meet their energy demand. Promoting FA catabolism of CD8+TILs increases their PD-1 expression but preserves some effector functions and improves their anti-tumor efficacy. Our findings show that lack of Glu and oxygen plays a critical role in driving the metabolic reprograming and functional exhaustion of CD8+TILs. They further indicate that metabolic interventions that promote FA catabolism of adoptively transferred or vaccine-induced CD8+T cells may improve the efficacy of cancer immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».