Pyridoxine-Dependent Epilepsy in Zebrafish Caused by Aldh7a1 Deficiency
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pyridoxine-dependent epilepsy (PDE) is a severe neonatal seizure disorder and is here modeled in aldh7a1 -/- zebrafish. Mutant larvae display spontaneous.. Pyridoxine-dependent epilepsy (PDE) is a rare disease characterized by mutations in the lysine degradation gene ALDH7A1 leading to recurrent neonatal seizures, which are uniquely alleviated by high doses of pyridoxine or pyridoxal 5′-phosphate (vitamin B6 vitamers). Despite treatment, neurodevelopmental disabilities are still observed in most PDE patients underlining the need for adjunct therapies. Over 60 years after the initial description of PDE, we report the first animal model for this disease: an aldh7a1-null zebrafish (Danio rerio) displaying deficient lysine metabolism and spontaneous and recurrent seizures in the larval stage (10 days postfertilization). Epileptiform electrographic activity was observed uniquely in mutants as a series of population bursts in tectal recordings. Remarkably, as is the case in human PDE, the seizures show an almost immediate sensitivity to pyridoxine and pyridoxal 5′-phosphate, with a resulting extension of the life span. Lysine supplementation aggravates the phenotype, inducing earlier seizure onset and death. By using mass spectrometry techniques, we further explored the metabolic effect of aldh7a1 knockout. Impaired lysine degradation with accumulation of PDE biomarkers, B6 deficiency, and low γ-aminobutyric acid levels were observed in the aldh7a1−/− larvae, which may play a significant role in the seizure phenotype and PDE pathogenesis. This novel model provides valuable insights into PDE pathophysiology; further research may offer new opportunities for drug discovery to control seizure activity and improve neurodevelopmental outcomes for PDE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».