Rescue of ATXN3 neuronal toxicity in <i>C. elegans</i> by chemical modification of ER stress
Notice bibliographique
Résumé
Background: Polyglutamine expansion diseases are a group of hereditary neurodegenerative disorders that develop when a CAG repeat in the causative genes are unstably expanded above a certain threshold. The expansion of trinucleotide CAG repeats cause hereditary adult-onset neurodegenerative disorders such as Huntington's disease, dentatorubral-pallidoluysian atrophy, spinobulbar muscular atrophy and multiple forms of spinocerebellar ataxia (SCA). The most common dominantly inherited spinocerebellar ataxia is the type 3 (SCA3) also known as Machado-Joseph disease (MJD), is an autosomal dominant, progressive neurological disorder. The gene causatively associated with MJD is ATXN3. Recent studies have shown that this gene modulates endoplasmic reticulum (ER) stress. Results: We generated transgenic C. elegans strains expressing human ATXN3 genes in motor neurons, and animals expressing mutant ATXN3-CAG89 alleles showed decreased lifespan, impaired movement, and rates of neurodegeneration greater than wild type ATXN3-CAG10 controls. We tested three neuroprotective compounds (methylene blue, guanabenz and salubrinal) believed to modulate ER stress and observed that these molecules rescued ATXN3-CAG89 phenotypes. Furthermore, these compounds required specific branches of ER unfolded protein response (UPRER), reduced global ER and oxidative stress, as well as polyglutamine aggregation. Conclusions: We introduce novel C. elegans models for MJD based on the expression of full-length ATXN3 in a limited number of neurons. Using these models, we discovered that chemical modulation of the UPRER reduced neurodegeneration and warrants investigation in mammalian models of MJD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».