Ultra-Sensitive Mutation Detection and Genome-Wide DNA Copy Number Reconstruction by Error-Corrected Circulating Tumor DNA Sequencing
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND Circulating free DNA sequencing (cfDNA-Seq) can portray cancer genome landscapes, but highly sensitive and specific technologies are necessary to accurately detect mutations with often low variant frequencies. METHODS We developed a customizable hybrid-capture cfDNA-Seq technology using off-the-shelf molecular barcodes and a novel duplex DNA molecule identification tool for enhanced error correction. RESULTS Modeling based on cfDNA yields from 58 patients showed that this technology, requiring 25 ng of cfDNA, could be applied to >95% of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). cfDNA-Seq of a 32-gene, 163.3-kbp target region detected 100% of single-nucleotide variants, with 0.15% variant frequency in spike-in experiments. Molecular barcode error correction reduced false-positive mutation calls by 97.5%. In 28 consecutively analyzed patients with mCRC, 80 out of 91 mutations previously detected by tumor tissue sequencing were called in the cfDNA. Call rates were similar for point mutations and indels. cfDNA-Seq identified typical mCRC driver mutations in patients in whom biopsy sequencing had failed or did not include key mCRC driver genes. Mutations only called in cfDNA but undetectable in matched biopsies included a subclonal resistance driver mutation to anti-EGFR antibodies in KRAS, parallel evolution of multiple PIK3CA mutations in 2 cases, and TP53 mutations originating from clonal hematopoiesis. Furthermore, cfDNA-Seq off-target read analysis allowed simultaneous genome-wide copy number profile reconstruction in 20 of 28 cases. Copy number profiles were validated by low-coverage whole-genome sequencing. CONCLUSIONS This error-corrected, ultradeep cfDNA-Seq technology with a customizable target region and publicly available bioinformatics tools enables broad insights into cancer genomes and evolution. ClinicalTrials.gov Identifier NCT02112357
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».