Abstract B04: RAD51 expression as a biomarker of homologous recombination deficiency in ovarian cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RAD51 is a critical component of the homologous recombination pathway, forming a nucleoprotein filament that enables strand exchange and templated error-free DNA repair. The tumor suppressors BRCA1 and BRCA2 interact with RAD51 to control its activity on DNA. Defects in homologous recombination in tumors are clinically relevant, with evidence of synthetic lethality of such cancers to poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. Mutations in RAD51 are uncommon in cancer, but aberrant over-expression of RAD51 has been reported as a mechanism to overcome a recombination defect in in-vitro models. However there are no large scale studies on RAD51 expression in clinically annotated data sets. Here we report a series of experiments to study RAD51 protein expression in ovarian cancer, a tumor type where recombination defects are prominent and being evaluated in several clinical trials of PARP inhibition. Analysis of DNA repair protein expression in formalin fixed clinical tissue is challenging, and our experiments highlight recent advances in quantitative microscopy that are generalizable to other clinical scenarios as well. We first evaluated several commercially available monoclonal antibodies to RAD51 using siRNA depleted cell blocks, to identify an appropriate reagent and staining conditions for formalin fixed paraffin embedded (FFPE) material. We then analyzed RAD51 expression in a collection of 600 ovarian cancer samples obtained through the British Columbia Cancer Agency (BCCA) OvCare consortium, using a combination of multiplexed immunofluorescence staining and automated spectral microscopy to quantify staining on a per-cell basis. We find that RAD51 expression displays a Gaussian distribution in this cohort of high grade epithelial cancers, with no obvious correlation to BRCA mutation status. RAD51 sub-nuclear foci, which are a commonly used measure of homologous recombination in-vitro, did not prove to be accurately quantifiable in FFPE material. We then stained for RAD51 in a collection of approximately 250 ovarian cancer samples obtained from the SCOTROC4 trial. This clinical trial enrolled women with ovarian cancer into two treatment arms with fixed dose and escalated doses of carboplatin. Platinum sensitivity has been shown to correlate with sensitivity to PARP inhibitors, due to the requirement of homologous recombination for repair of platinum adducts. Therefore this trial offers a unique opportunity to study the predictive significance of biomarkers of homologous recombination in-vivo. In our analysis of this data set, we find that samples in the lowest quartile of RAD51 expression displayed a significantly improved survival after platinum chemotherapy, consistent with decreased HR in these cases. These are the first data on RAD51 in a clinical trial dataset of platinum sensitivity. Our study highlights methods and technical challenges for the quantitative analysis of DNA repair proteins in human clinical trial specimen, and describes a potential biomarker for synthetic lethal approaches targeting homologous recombination deficiency. Citation Format: Michal M. Hoppe, David SP Tan, Diana GZ Lim, Anthony Karnezis, David Huntsman, Jennifer Steel, Xinxue Liu, James Paul, Liz-Anne Lewsley, Nadeem Siddiqui, Robert Brown, Anand D. Jeyasekharan. RAD51 expression as a biomarker of homologous recombination deficiency in ovarian cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Precision Medicine Series: Opportunities and Challenges of Exploiting Synthetic Lethality in Cancer; Jan 4-7, 2017; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2017;16(10 Suppl):Abstract nr B04.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».