Structural and thermodynamical properties of early human amylin oligomers using replica exchange molecular dynamics: mutation effect of three key residues F15, H18 and F23
Notice bibliographique
Résumé
Human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is a 37-residue polypeptide, considered to be the main component of the pancreatic islet amyloid associated with type 2 diabetes and is one of the most amyloidogenic polypeptides known. Although the structure of hIAPP fibrils has already been obtained, structures of early oligomers and the mechanism of β-sheet formation remain poorly understood. Herein, we characterize the atomic structure and the thermodynamics of the 14-37 residue fragment of hIAPP wild-type and mutated dimers and trimers. More precisely, three key residues, F15, H18 and F23, thought to affect the aggregation process, are the focus of this numerical study using replica exchange molecular dynamics coupled with the OPEP coarse-grained protein force field. Our simulations show that the oligomerization process takes place through the formation of anti-parallel β-sheets most probably between C-terminal regions. Two main characteristics are associated with the onset of the fibrillation process. First, the sequence matching between the central (20-29) and C-terminal (30-37) regions, at intra and inter-molecular levels, helps in stabilizing the secondary structure and facilitates intermolecular interactions. Second, hydrophobic residues I26 and L27 are likely to promote the capture of further oligomeric structures and thus facilitate fibril elongation. Histidine mutation should have a more pronounced effect in the N-terminal region while phenylalanine mutations do not seem to prevent amyloid formation since central/C-terminal interactions are conserved through other contacts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».