[P2–230]: USING CSF MARKERS TO VALIDATE METABOLIC AND SYNAPTIC DYSFUNCTION HYPOTHESES OF ALZHEIMER's DISEASE (AD): META‐ANALYSIS
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is currently incurable and a majority of investigational drugs have failed clinical trials. One explanation for this failure is the invalidity of some hypotheses explaining AD pathogenesis. Recently, hypotheses centered on synaptic and metabolic dysfunction are increasingly implicated in AD. Importantly, these hypotheses can readily be validated using neurotransmitter and metabolite biomarkers. Meta-analysis allows for statistical comparison of existing CSF biomarker data extracted from multiple publications, providing a unique opportunity to rapidly validate AD hypotheses in silico. Pubmed and Google Scholar were comprehensively searched for published English articles, without date restrictions, for the keywords “AD”, “CSF”, and “human” plus biomarkers selected for synaptic and metabolic pathways. Synaptic biomarkers were acetylcholine, GABA, glutamine, and glycine. Metabolic biomarkers were glutathione, glucose, lactate, pyruvate, and 8 other amino acids. Only studies that measured biomarkers in both AD and controls, provided means, standard errors/deviation, and subject numbers were included. Data were extracted by six authors and checked by two for accuracy. The data were transformed to log ratio of the means (AD/Control) and analyzed by the random effects model in the meta-analysis software (Cochrane Review Manager). Of 435 identified publications, after exclusion and removal of duplicates, 35 articles were included comprising a total of 605 AD patients and 585 controls. The following biomarkers for synaptic and metabolic pathways were significantly changed in AD/controls: acetylcholine (average ratio 0.36, 95% CI 0.24–0.53, p<0.00001), GABA (0.68, 0.54–0.85, p<0.0008), pyruvate (0.48, 0.24–0.94, p=0.03), glutathione (1.11, 1.01–1.21, p=0.03), alanine (1.10, 0.98–1.23, p=0.09), and lactate (1.17, 0.98–1.39, p=0.09). This study provides proof of concept for the use of meta-analysis validation of AD hypotheses, specifically via robust evidence for the cholinergic hypothesis of AD. Our data disagree with the other synaptic hypotheses of glutamate excitotoxicity (normal glutamate) and GABAergic resistance to neurodegeneration (decreased GABA levels). With regards to metabolic hypotheses, the data supported upregulation of anaerobic glycolysis, pentose phosphate pathway (glutathione), and TCA anaplerosis (several metabolites involved). Future applications of meta-analysis indicate the possibility of further in silico evaluation and generation of novel hypotheses in the AD field.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,018 | 0,058 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,013 | 0,052 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,008 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».