Red Blood Cells Homeostatically Bind Mitochondrial DNA through TLR9 to Maintain Quiescence and to Prevent Lung Injury
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: Potentially hazardous CpG-containing cell-free mitochondrial DNA (cf-mtDNA) is routinely released into the circulation and is associated with morbidity and mortality in critically ill patients. How the body avoids inappropriate innate immune activation by cf-mtDNA remains unknown. Because red blood cells (RBCs) modulate innate immune responses by scavenging chemokines, we hypothesized that RBCs may attenuate CpG-induced lung inflammation through direct scavenging of CpG-containing DNA. OBJECTIVES: To determine the mechanisms of CpG-DNA binding to RBCs and the effects of RBC-mediated DNA scavenging on lung inflammation. METHODS: mtDNA on murine RBCs was measured under basal conditions and after systemic inflammation. mtDNA content on human RBCs from healthy control subjects and trauma patients was measured. Toll-like receptor 9 (TLR9) expression on RBCs and TLR9-dependent binding of CpG-DNA to RBCs were determined. A murine model of RBC transfusion after CpG-DNA-induced lung injury was used to investigate the role of RBC-mediated DNA scavenging in mitigating lung injury in vivo. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Under basal conditions, RBCs bind CpG-DNA. The plasma-to-RBC mtDNA ratio is low in naive mice and in healthy volunteers but increases after systemic inflammation, demonstrating that the majority of cf-mtDNA is RBC-bound under homeostatic conditions and that the unbound fraction increases during inflammation. RBCs express TLR9 and bind CpG-DNA through TLR9. Loss of TLR9-dependent RBC-mediated CpG-DNA scavenging increased lung injury in vivo. CONCLUSIONS: RBCs homeostatically bind mtDNA, and RBC-mediated DNA scavenging is essential in mitigating lung injury after CpG-DNA. Our data suggest a role for RBCs in regulating lung inflammation during disease states where cf-mtDNA is elevated, such as sepsis and trauma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».