[O2–14–03]: TARGETING OF TOXIC AMYLOID‐BETA OLIGOMER SPECIES BY MONOCLONAL ANTIBODY PMN310: PRECISION DRUG DESIGN FOR ALZHEIMER's DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
Current evidence suggests that progressive neurodegeneration in Alzheimer's disease (AD) may be catalyzed by the prion-like propagation of soluble toxic amyloid-beta oligomers (AβO) rather than plaque burden. Binding of Aβ monomers and/or fibrils by therapeutic antibodies has been associated with suboptimal efficacy and adverse events (e.g. ARIA-E) in clinical trials. These observations suggest that antibodies capable of specifically or selectively neutralizing toxic AβO are needed to achieve improved efficacy and safety. Computational algorithms were developed to identify epitope sequences and conformations likely to be exposed in toxic AβO but not on monomers or fibrils. The binding profile of monoclonal antibodies raised against predicted epitopes was assessed by surface plasmon resonance (SPR) analysis and immunohistochemistry (IHC). Inhibition of oligomer propagation was assessed by thioflavin-T fluorescence in vitro. Neutralization of AβO neurotoxicity by the antibodies was evaluated in cultures of primary neurons in vitro and in wild-type mice injected intracerebroventricularly with AβO in vivo. Screening of IgG clones raised against 5 distinct AβO epitopes yielded antibodies with the desired profile of selective binding to synthetic oligomers vs monomers, preferential binding to native soluble AβO in CSF and brain extracts of AD patients compared to controls by SPR, and lack of plaque reactivity by IHC on unfixed AD brain sections. Activity assays led to the identification of PMN310 as a lead antibody capable of blocking the propagation and neurotoxicity of AβO in vitro and protecting mice against the AβO-induced loss of short term memory formation in vivo. Computational modeling allowed for the identification and generation of monoclonal antibodies against AβO-specific epitopes. Antibody PMN310 was selected as a lead candidate on the basis of its ability to selectively target and neutralize AβO with no significant cross-reactivity to monomers or fibrils. These unique characteristics distinguish PMN310 from Aβ-reactive antibodies currently undergoing clinical trials, and are designed to address observed issues of efficacy and safety.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».