Reduced Abundance and Subverted Functions of Proteins in Prion-Like Diseases: Gained Functions Fascinate but Lost Functions Affect Aetiology
Notice bibliographique
Résumé
Prions have served as pathfinders that reveal many aspects of proteostasis in neurons. The recent realization that several prominent neurodegenerative diseases spread via a prion-like mechanism illuminates new possibilities for diagnostics and therapeutics. Thus, key proteins in Alzheimer Disease and Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), including amyloid-β precursor protein, Tau and superoxide dismutase 1 (SOD1), spread to adjacent cells in their misfolded aggregated forms and exhibit template-directed misfolding to induce further misfolding, disruptions to proteostasis and toxicity. Here we invert this comparison to ask what these prion-like diseases can teach us about the broad prion disease class, especially regarding the loss of these key proteins’ function(s) as they misfold and aggregate. We also consider whether functional amyloids might reveal a role for subverted protein function in neurodegenerative disease. Our synthesis identifies SOD1 as an exemplar of protein functions being lost during prion-like protein misfolding, because SOD1 is inherently unstable and loses function in its misfolded disease-associated form. This has under-appreciated parallels amongst the canonical prion diseases, wherein the normally folded prion protein, PrPC, is reduced in abundance in fatal familial insomnia patients and during the preclinical phase in animal models, apparently via proteostatic mechanisms. Thus while template-directed misfolding and infectious properties represent gain-of-function that fascinates proteostasis researchers and defines (is required for) the prion(-like) diseases, loss and subversion of the functions attributed to hallmark proteins in neurodegenerative disease needs to be integrated into design towards effective therapeutics. We propose experiments to uniquely test these ideas.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».