PDTM-23. THE ACTIVE REGULATORY LANDSCAPE OF EPENDYMAL TUMORS
Notice bibliographique
Résumé
Genomic sequencing has driven precision-based oncology therapy; however, genetic drivers remain unknown or non-targetable for many malignancies, demanding alternative approaches to identify therapeutic leads. Ependymomas comprise histologically similar tumour entities driven by distinct molecular mechanisms, such as fusion oncoproteins, genome-wide chromosomal instability, or disruption of DNA methylation patterns. Despite these differences, ependymomas commonly resist chemotherapy and lack available targeted agents for clinical trial development. In the case of genomically balanced ependymomas, and those driven by fusion oncoproteins, we hypothesized that the chromatin landscapes could uncover oncogenes that would inform actionable targets for therapy and reveal specific transcriptional circuitries to identify the molecular origins of the disease. To this end, we mapped active chromatin landscapes in 42 primary ependymomas in discovery and validation cohorts using H3K27 acetylation ChIP-seq. Enhancer regions revealed novel oncogenes, molecular targets, and pathways, which when subjected to small molecule inhibitor or shRNA treatment, increased survival and halted proliferation in mouse and neurosphere patient-derived models of ependymomas. Reconstruction of enhancer networks permitted the identification of core transcription factors (TFs) that establish ependymoma cell state, and lineage-specifying TFs that dictate molecular subgroup identity. Lineage-associated TFs point to distinct spatio-temporal origins of ependymoma subgroups such as FOXJ1 TF activity and expression observed preferentially in subsets of hindbrain ependymomas. To translate our results into a potential clinical paradigm, we demonstrate cancer dependencies on super enhancer associated genes and lineage TFs, and establish the utility of chromatin landscape analysis to predict novel targets for cancer therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».