PDTM-49. GLOBAL REDUCTION IN H3K27me3, SIMILAR TO H3K27M MUTANT GLIOMAS, IS A MOLECULAR SURROGATE FOR PEDIATRIC POSTERIOR FOSSA- GROUP A EPENDYMOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Ependymomas in children occur most commonly in the posterior fossa of the brain and cause significant morbidity and mortality. The pathogenesis of these tumors remains obscure as recent whole genome and whole exome sequencings have not yielded recurrent genetic alterations. These tumors are classified into PFA and PFB groups based on abnormal CpG island methylation suggesting that epigenetic alterations may be a significant driver. To gain insights into the epigenetics of childhood ependymomas, we performed mass spectroscopy for histone modifications to discover that H3K27me3 was globally reduced in PFA tumors, similar to that observed in H3K27M diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs). Despite global reduction in H3K27me3, ChIP-sequencing for H3K27me3 revealed genomic enrichment at several loci important for neurodevelopment. Comparison of DNA methylation and genome-wide H3K27me3 enrichment from both H3K27M mutant DIPGs and PFAs showed many similarities and pointed to factors that regulate radial glial (neuronal stem cells) development. Moreover, radial glia in the developing human posterior fossa were negative for H3K27me3. To assess the clinical utility of this finding, H3K27me3 immunohistochemistry was assessed as positive or negative in a blinded manner in a cohort (n=112) of previously defined childhood PFA (n=72) and PFB tumors (n=40). Next, H3K27me3 immunohistochemistry status in two independent, non-overlapping cohorts of childhood EPN (n=133 and n=98) was determined and risk stratification was assessed retrospectively using univariate and multivariate Cox proportional hazards analyses. H3K27me3 immunohistochemistry showed 99% sensitivity and 100% specificity in delineating PFA from PFB tumors and was sufficient to delineate patients with worse prognosis (P<0.0001) in both cohorts. Together these data suggest that reduction in H3K27me3 is central to the pathogenesis of PFA ependymomas and immunohistochemical evaluation of H3K27me3 is an economic, easily available and readily adaptable molecular surrogate for PFA tumors to accurately classify childhood ependymomas to inform prognosis, treatment and future clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».