Abstract IA06: Leveraging genome-wide CRISPR screens and synthetic lethal interactions for novel cancer therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Forward genetic screens with CRISPR-Cas9 genome editing enable high-resolution detection of genetic vulnerabilities in cancer cells. We conducted genome-wide CRISPR-Cas9 screens in RNF43 mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells, which rely on Wnt signaling for proliferation, and discovered a unique requirement for a Wnt signaling circuit engaging FZD5, one of the ten Frizzled receptors encoded in the human genome. Our results uncover an underappreciated level of context dependent specificity at the Wnt receptor level. We further derived a panel of recombinant antibodies that reports the expression of nine FZD proteins and confirm that FZD5 functional specificity cannot be explained by protein expression patterns. Antibodies that specifically bind FZD5 and FZD8 also robustly inhibited the growth of RNF43 mutant PDAC cells grown in vitro and as xenografts in vivo, providing strong orthogonal support for the functional specificity observed genetically. Proliferation of a patient-derived PDAC cell line harboring a RNF43 variant previously associated with PDAC was also selectively inhibited by the FZD5 antibodies, further demonstrating their use as a potential targeted therapy. Highlighting the potential generalizability of these findings, beyond PDAC, tumor organoid cultures from colorectal carcinoma patients that carried RNF43 mutations were also sensitive to the FZD5 antibodies. Our results provide the first example of how CRIPSR-based genetic screens can be leveraged to identify and validate cell surface targets for antibody development and cancer therapy. Citation Format: Stephane Angers. Leveraging genome-wide CRISPR screens and synthetic lethal interactions for novel cancer therapeutics [abstract]. In: Proceedings of the AACR Precision Medicine Series: Opportunities and Challenges of Exploiting Synthetic Lethality in Cancer; Jan 4-7, 2017; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2017;16(10 Suppl):Abstract nr IA06.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».