CMET-47. PRECLINICAL VALIDATION OF NOVEL THERAPEUTICS TARGETING A BMIC POPULATION IN HUMAN BRAIN METASTASES
Notice bibliographique
Résumé
Brain Metastases (BM) are the most common neoplasm to affect the adult central nervous system, occurring at a rate 10 times greater than that of primary brain cancers. Despite the prevalence and severe lethality of BM, therapeutic strategies remain limited. Advancements in in vivo modelling of metastasis presents a useful platform to aid in the advance and screening of novel targeting therapeutics, though currently few models exist that properly recapitulate the clinical progression of brain metastasis. Utilizing primary patient samples of BMs, we have characterized a subpopulation of CSC-like cells, termed brain metastasis-initiating cells (BMICs), which are responsible for initiating BMs. Through injections of BMICs isolated from lung BMs into NOD-SCID mice, we have generated a novel patient-derived xeno-transplantation (PDXT) model of BM that allows for interrogation of each phase of the metastatic process from lung to brain. We then expanded our model to incorporate BMICs derived from breast and melanoma BMs. BMICs were harvested from primary sites and corresponding BMs, and RNA submitted for sequencing to identify metastatic and tissue-specific gene signatures. BMICs were found to possess a unique genomic profile as compared to BMICs isolated from full primary tumors and complete macro-metastases, exhibiting dysregulated expression in over 13,000 genes, including those involved in stem cell, epithelial-to-mesenchymal transition, and quiescence properties. In silico analysis was used to generate a list of therapeutics targeting this unique BMIC population. In vitro and in vivo screening has identified a subset of compounds with no previously known efficacy in cancer treatment that inhibits BMIC growth and metastasis. Ultimately, we aim to transform a uniformly fatal systemic disease into a locally controlled and eminently more treatable one.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».